Aunque se ha perdido su acta fundacional, se cree que la ciudad de San Luis fue fundada el 25 de agosto de 1594 por Luis Jofré de Loaysa y Meneses, teniente corregidor de Cuyo. La región formaba parte del Corregimiento de Cuyo con cabecera en la ciudad de Mendoza integrando la Capitanía General de Chile dependiente del Virreinato del Perú.

En 1596, después de haber sido abandonada, Martín García Oñez de Loyola, capitán general de Chile, mandó fundarla nuevamente. Entonces la ciudad recibió el nombre de "San Luis de Loyola Nueva Medina de Río Seco".

En 1643 la ciudad es trasladada a la zona de "El Talar". En 1689 tuvo lugar un nuevo traslado ubicándose la ciudad en su emplazamiento actual.

En 1776 el Corregimiento de Cuyo fue incorporado al nuevo Virreinato del Río de la Plata.

La Real Ordenanza de Intendentes del 28 de enero de 1782 dividió el Virreinato del Río de la Plata en 8 gobernaciones-intendencias, además de las gobernaciones militares y políticas de Montevideo y de los pueblos de las antiguas misiones jesuíticas, formándose brevemente la Intendencia de Cuyo, de la que San Luis formó parte como partido.

El 14 de junio de 1810 el Cabildo de San Luis reconoció al nuevo gobierno de Buenos Aires y el 28 de junio designó diputado a la Junta Grande a Marcelino Poblet.

El 29 de noviembre de 1813 se recreó la Gobernación Intendencia de Cuyo, separándola de la de Córdoba del Tucumán, integrada por los partidos al mando de subdelegados de San Luis, Mendoza y San Juan. El primer teniente gobernador destinado a Cuyo fue el coronel Florencio Terrada, posteriormente, fue designado Gobernador Intendente el coronel Marcos Balcarce y luego José de San Martín. La Intendencia de Cuyo tenía como capital a la ciudad de Mendoza.

El 27 de marzo de 1814 asumió como teniente gobernador Vicente Dupuy, bajo dependencia del gobernador intendente residente en Mendoza. La provincia proclamó así su autonomía administrativa del gobierno de Cuyo.